在《神奇四侠》漫画中,神奇先生(Mister Fantastic)的主要敌人包括但不限于:毁灭博士(Doctor Doom):神奇四侠的头号反派,同时也是Marvel漫画中的公敌。他出身虚构的欧洲小国,自身没有超能力,但通过学习和机缘掌握了大量先进科技和魔法知识。在实验中毁容后,他戴上了一个金属面具,并开发出不亚于钢铁侠的铠甲。他夺取了故国权力,并试图征服外部世界,多次与超级英雄们交手。毁灭博士以不惜一切代价追寻宇宙奥秘而闻名,几乎所有的Marvel英雄都和他有过节。鼹鼠人(Mole Man):是神奇四侠的反派。本名哈维·鲁伯特·艾尔德(Harvey Rupert Elder),他原来是一名核设备工程师和探险家,因为长相古怪而且曾提出地球是空心的观点而被社会抛弃。他在怪兽岛(Monster Island)的地下看到了一颗刺眼的钻石而双目受伤,导致双眼不能接触强光且失明。于是他带上护目镜,探索地下深处,并慢慢地控制了岛上的生物和怪物,以鼹鼠为主,向地上发起攻击,试图摧毁地球上所有的核电站。木偶大师(Puppet Master):雕塑高手,他利用一种神奇的泥土制造人偶,可以控制他人。自小苦大仇深的他一直奋发图强,为了出人头地努力往上爬,可惜才能却不能让他达成理想,因此产生了报复社会的变态心理,和神奇四侠誓不两立也是出于对聪明人的嫉恨心理,以统治世界为目标而行动着。黑魔头(Diablo):古代西班牙贵族的后代,对炼金术和黑魔法充满了病态的求知欲。经过长时间的研究成了一个超级炼金术士,由于心术不正他利用他的才能为非作歹,还发明了长生不老的神药。后来他被政府囚禁起来,喝了神药的他活到了现代,继续着他的野心,魔力强大,可以控制异世界和妖魔鬼怪。安尼西鲁斯(Annihilus):来自宇宙的昆虫,经过长时间的进化而拥有了无穷的智慧和强大的战斗力。同时它还有着毁灭一切主宰一切的疯狂欲望和野心,是神奇四侠联手也难以压制的恐怖对手,更可怕的是它的进化还在继续。这些敌人不仅给神奇四侠带来了挑战,也丰富了整个系列的故事情节。